導演閔奎東透露，當年在《破果》即將絕版時讀到此書，形容「就像撿到寶」，最初甚至以蒂妲・絲雲頓（Tilda Swinton）為角色形象，還曾請與 Tilda Swinton 合作過《玉子》的奉俊昊導演協助轉交劇本。然而遇見李慧英後，他感受到這部作品能重生，閔奎東說：「這個劇本最困難的部分，就是要找到能說服觀眾的韓國演員，李慧英是『韓國的 Tilda Swinton』，兼具堅強與脆弱、可怕與可愛的氣場，觀眾將能在大銀幕感受她的神祕魅力。」
現年62歲的李慧英此次在該電影中挑戰大量高強度動作戲，拍攝期間甚至因全力投入演出，而發生肋骨受傷的情況，但她仍堅持完成拍攝，她坦言：「拍攝時覺得很難，也很害怕，多次想放棄，但這是演員必須面對的挑戰。」面對「頂尖殺手年華老去」的設定，她笑稱從未打過肉毒桿菌，「年紀大了打也怪，不打也怪，誠實展現老去的樣子才是正確的」，她用真實歲月痕跡和極限體能挑戰，將最誠實的「爪角」呈現給觀眾。
而金聖喆飾演的「鬥牛」是片中另一焦點角色，原著中僅與「爪角」短暫交鋒，為此導演特別撰寫8集影集劇本大綱，將鬥牛設定為「不擇手段只為達到目的」且「對爪角帶有瘋狂執念」的複雜角色。以「劇拋臉」著稱的金聖喆，被讚譽為能勝任各種角色，本次也將精準展現「鬥牛」的危險與深度，在關鍵場面爆發強烈情感，導演也笑言：「若電影受歡迎，也許會拍攝『鬥牛』衍生影集。」
此外，金武烈、申始雅、延玗臻則是為這部片增添色彩的重要演員。金武烈飾演「爪角」師父兼往日戰友「柳」，繼《犯罪都市4》後以深沉內斂的氣場再次回歸，詮釋冷酷殺手的壓迫感；申始雅則以充滿爆發力的演出飾演「指爪」，展現出與《機制住院醫生生活》全然不同的面貌；延玗臻則以溫暖細膩的「姜醫師」角色，為電影帶來療癒力量，撫慰殺手世界的冷酷，為「爪角」打開封閉的內心。
《聖母殺手》不僅是殺手動作片，更是關於「人老去後是否能守住初心」的血淚故事。隨著「爪角」被「鬥牛」與過往罪孽逼入絕境，她必須在血與淚中尋找生存與救贖的答案。李慧英充滿宿命感的演出、金聖喆的危險魅力，以及金武烈、申始雅、延玗臻注入的情感張力，讓本片在血色宿命與內心救贖之間，展現獨特的甜美與殘酷。
